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冷冻干燥设备的工作原理及在制药行业的应用
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冷冻干燥设备的工作原理及在制药行业的应用
在我们生活中，可能每个人都有过打点滴的经历，但你又没有注意到，我们再打点滴之前，医生所要进行的药品混合勾兑，这或许很多人也见过，，但你知道这些药品是怎样加工生产出来的吗，下面日宏佳尔特粉体设备公司就为大家介绍一下这些粉剂药品是如何生产的。
冷冻干燥设备基本上在0℃以下进行，即在产品冻结的状态下进行，只在后期降低产品的残余水份含量时，才让产品升至0℃以上的温度，但一般不超过40℃。在真空条件下，当水蒸汽直接升华出来后，药物剩留在冻结时的冰架中，形成类似海绵状疏松多孔架构，因此它干燥后体积大小几乎不变。再次使用前，只要加入注射用水，又会立即溶解。
冻干机相对常规方法，冻干法具有如下优点：
许多热敏性的物质不会发生变性或失活。 医学教 育网收集整理
在低温下干燥时，物质中的一些挥发性成分损失很小。
在冻干过程中，微生物的生长和酶的作用无法进行，因此能保持原来的性状。
由于在冻结的状态下进行干燥，因此体积几乎不变，保持了原来的结构，不会发生浓缩现象。
由于物料中水分在预冻以后以冰晶的形态存在，原来溶于水中的无机盐类溶解物质被均匀地分配在物料之中。升华时，溶于水中的溶解物质就析出，避免了一般干燥方法中因物料内部水分向表面迁移所携带的无机盐在表面析出而造成表面硬化的现象。
干燥后的物质疏松多孔，呈海绵状，加水后溶解迅速而完全，几乎立即恢复原来的性状。
由于干燥在真空下进行，氧气极少，因此一些易氧化的物质得到了保护。
干燥能排除95%～99%以上的水分，使干燥后产品能长期保存而不致变质。
因物料处于冻结状态，温度很低，所以供热的热源温度要求不高，采用常温或温度不高 的加热器即可满足要求。如果冷冻室和干燥室分开时，干燥室不需绝热，不会有很多的热损失，故热能的利用很经济。
正所谓没有完美的技术，真空冷冻干燥技术的主要缺点是成本高。由于它需要真空和低温条件，所以真空冷冻干燥机要配置一套真空系统和低温系统，因而投资费用和运转费用都比较高。
2 药品冻干损伤和保护机理
药品冷冻干燥是一个多步骤过程，会产生多种应力使药品变性，如低温应力、冻结应力和干燥应力。其中冻结应力又可分为枝状冰晶的形成，离子浓度的增加，PH值的改变和相分离等情况。
因此，为了保护药品的活性，通常在药品配方中添加活性物质的保护剂。它需要具备四个特性：玻璃化转变温度高、吸水性差、结晶率低和不含还原基。
常用的保护剂有如下几类物质：
a) 糖类/多元醇：蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、麦芽糖等；
b) 聚合物：HES、PVP、PEG、葡聚糖、白蛋白等；
c) 无水溶剂：乙烯乙二醇、甘油、DMSO、DMF等；
d) 表面活性剂：Tween 80等；
e) 氨基酸：L-丝氨酸、谷氨酸钠、丙氨酸、甘氨酸、肌氨酸等；
f) 盐和胺：磷酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐等；
由于冷冻干燥设备干燥过程存在多种应力损伤，因此保护剂保护药品活性的机理也是不同的，可以分为低温保护和冻干保护。
对于低温保护，目前被广为接受的液体状态下蛋白质稳定的机理之一是优先作用原理。优先作用是指蛋白质优先与水或水溶液中的保护剂作用。在有起稳定作用的保护剂存在的条件下，蛋白质优先与水作用（优先水合），而保护剂优先被排斥在蛋白质区域外（优先排斥）。在这种情况下，蛋白质表面就比其内部有较多的水分子和较少的保护剂分子。优先作用原理同样适用于冷冻-融解过程。蛋白质保护剂，在溶液中被从蛋白质表面排斥，在冻结过程中能够稳定蛋白质。但是优先作用机理不能完全解释用聚合物或蛋白质自身在高浓度时保护蛋白质的现象。
3 药品冷冻干燥原理及特点
药品冷冻干燥是指把药品溶液在低温下冻结，然后在真空条件下升华干燥，除去冰晶，待升华结束后再进行解吸干燥，除去部分结合水的干燥方法。该过程主要可分为：药品准备、预冻、一次干燥（升华干燥）和二次干燥（解吸干燥）、密封保存等五个步骤。药品按上述方法冻干后，可在室温下避光长期贮存，需要使用时，加蒸馏水或生理盐水制成悬浮液，即可恢复到冻干前的状态。与其它干燥方法相比，药品冷冻干燥法具有非常突出的优点和特点：
a) 药液在冻结前分装，剂量准确；
b) 在低温下干燥，能使被干燥药品中的热敏物质保留下来；
c) 在低压下干燥，被干燥药品不易氧化变质，同时能因缺氧而灭菌或抑制某些细菌的活力；
d) 冻结时被干燥药品可形成"骨架"，干燥后能保持原形，形成多孔结构而且颜色基本不变；
e) 复水性好，冻干药品可迅速吸水还原成冻干前的状态；
f) 脱水彻底，适合长途运输和长期保存。
虽然药品冷冻干燥具有上述优点，但是干燥速率低、干燥时间长、干燥过程能耗高和干燥设备投资大等仍是该技术的突出缺点。
在冻干过程中，由于蛋白质的水合层被除去，优先作用机理不再适用。对于冻干保护机理，仍在研究探讨之中，目前主要有两种：
a) 水替代假说。许多研究者认为由于蛋白质分子中存在大量氢键，结合水通过氢键与蛋白质分子联结。当蛋白质在冷冻干燥过程中失去水分后，保护剂的羟基能替代蛋白质表面的水的羟基，使蛋白质表面形成一层假定的水化膜，这样可保护氢键的联结位置不直接暴露在周围环境中，稳定蛋白质的高级结构，防止蛋白质因冻干而变性，使其即使在低温冷冻和干燥失水的情况下，仍保持蛋白质结构与功能的完整性。
b) 玻璃态假说。研究者认为在含保护剂溶液的干燥过程中，当浓度足够大且保护剂的结晶不会发生时，保护剂-水混合物就会玻璃化。研究发现在玻璃态下，物质兼有固体和流体的行为，粘度极高，不容易形成结晶，且分子扩散系数很低，因而具有粘性的保护剂包围在蛋白质分子的周围，形成一种在结构上与玻璃状的冰相似的碳水化合物玻璃体，使大分子物质的链锻运动受阻，阻止蛋白质的伸展和沉淀，维持蛋白质分子三维结构的稳定，从而起到保护作用。
目前大部分学者赞同"水替代假说"，因为可以通过实验检测到蛋白质和保护剂之间的氢键，为理论提供证据。事实上，无论是"水替代假说"还是"玻璃态假说"，它们的基础都是基于药液实现了部分或全部玻璃化冻结。
4 冻干工艺及优化
由于药品冷冻干燥过程会产生多种应力，对冻干药品的药性有很大的影响，因此对药品冷冻干燥过程进行合理设计，对于减少冻干损伤和提高冻干药品的质量有重大的意义。
4.1冻结研究
冷冻干燥过程中的冻结过程非常重要，因为在冻结中形成的冰晶形态和大小以及玻璃化程度不仅影响后继的干燥速率，而且影响冻干药品的质量。因此在冻结过程中必须考虑配方、冻结速率、冻结方式、以及是否退火等问题。
4.1.1 配方的影响
配方中的固体含量会影响冻结和冷冻干燥设备干燥过程。如果固体含量少于2%，那么冻干药品结构的机械性能就会不稳定。尤其在干燥过程中，药品微粒不能粘在基质上，逸出的水蒸气会把这些微粒带到小瓶的塞子上，有时甚至会带到真空室当中。
此外，为了获得均匀一致、表面光滑、稳定的蛋白质药品，配方中必须含有填充剂、赋形剂、稳定剂等保护剂，这些保护剂对实现药品的玻璃化冻结有重大的影响。很多糖类或多元醇经常被用于溶液冻融和冻干过程中非特定蛋白质的稳定剂，它们既是有效的低温保护剂又是很好的冻干保护剂，它们对冻结的影响取决于种类和浓度。文献[16～23]对不同的保护剂进行了详尽的研究，探讨了它们的冻结特性。文献[4]还研究了其它保护剂的冻结特性。但是蛋白质种类很多，而且物理化学性质各异，因此不同的蛋白质需要不同的保护剂配方，因此它们的冻结特性就不同，一般需要实验。
冷冻干燥设备注意事项
1 制备样品应尽可能扩大其表面积，其中不得含有酸碱物质和挥发性有机溶剂；
2 样品必须完全冻结成冰，如有残留液体会造成气化喷射；
3 注意冷阱约为零下65度，可以做低温冰箱使用，但必须戴保温手套操作防止冻伤；
4 启动真空泵以前，检查出水阀是否拧紧，充气阀是否关闭，有机玻璃罩与橡胶圈的接触面是否清洁无污物，良好密封；
5 一般情况下，该机不得连续使用超过48小时；
6 样品在冷冻过程中，温度逐渐降低，可以将样品取出回暖一段时间后（仍处于冰冻状态），继续干燥，以缩短干燥时间。
药品的生产中需要考虑的东西很多，尤其是后期的储存，每种药品的特性都不一样。所以在其处理中对于那些对温度要求比较敏感的药品，往往采用的都是冷冻干燥设备作为后期加工生产干燥剂广泛应用于不同的领域，如医药、保健品、诊断试剂行业的应用。药用干燥剂要求安全环保、无毒无害，以及超强的吸湿性能和100%可降解的特点。药用干燥剂应获得国家药品监督管理局颁发的《药包材注册证》。
药用干燥剂基本知识：
什么是干燥剂，它的吸湿原理是什么？
干燥剂是一种 在选择干燥过程时，鉴别材料的干燥性能具有至关重要的意义。物料可以分成吸湿性和非吸湿性两种。吸湿性物料能够从周围环境吸收水分，非吸湿性材料不能从环境中吸收水分。对于非吸湿性物料，任何环境中存在的水分都保留在表面，成为“表面水分”而易于被清-除。不过由非吸湿性物料制成的胶粒也可能因为添加剂或填闪蒸干燥机振动源的加入使原来的传质传热规津被打破，因而对干燥强度产生不同的影响。实验结果表明，振幅和振频对面积干燥强度的影响，料液粘度不同也表现出不同特性，在干燥粘性较大的物料时，宜采用大的振幅，振幅大则有利于提高惰性载体的碰撞力，可以快速更新物料与热空气的接触面，以提高传质速率。但对于粘度较小的料沸腾制粒干燥机通过粉体造粒，改善流动性，减少粉尘飞扬；通过粉体造粒改善其溶解性能；混合、制粒、干燥在一机内完成一步法制粒；采用抗静电滤布，设备操作安全；防爆型设置压力泄放孔，一旦发生爆炸，设备人员不受伤害；设备无死角，装卸料轻便快速，冲洗干净，满足GMP规范，应用于制药工业中的造粒：片剂颗粒、冲剂颗 电子产品在我的生产、生活中是无处不在的小到我们使用的电子手表、手机、和我们用的的电脑、还有我们工业上用到的机械设备，都要用到我的电子产品，可以说现在生活中电子产品无处不在，如果世界停了七天电的话，很多人就要无法正常的工作和学习了，可以见得电子产品在人们生活中的地位！未来高速
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